结构决定了功能。 这是生物学家通过绘制原子的位置来理解蛋白质在体内的作用,从而推断出分子的三维形状。 但是许多蛋白质都涂有糖链,这些糖链会改变它们的结构,影响它们相互作用的方式,与受体结合,甚至起到药物的作用。 现在,一项新的分析提供了令人不安的建议,即大多数这些糖附属物的公开沉积结构都是错误的。 这些不准确之处不仅会堵塞蛋白质图谱数据库,还会误导生物学家和药物设计师,他们利用结构信息来设计新的分子疗法。

加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的糖生物学家Carolyn Bertozzi表示,糖结构难以确定的概念并不新鲜,他没有参与这项研究。 糖分子的小尺寸和柔韧性使得难以识别它们的确切构象。 尽管如此,新工作量化了问题的严重程度,因此“传达了一个重要信息”,Bertozzi说。 她补充说,不正确的结构“揭示了对化学和糖生物学的广泛忽视,或者至少对蛋白质结构的[糖]成分的深度疏忽”。

结构生物学家主要通过X射线晶体学确定蛋白质及其附着糖的形状。 该技术用短暂的X射线轰击含有大量相同蛋白质的晶体,然后跟踪这些X射线是如何发射出来的。 不同的原子导致X射线以不同的方式反冲。 通过绘制弹跳模式,研究人员可以计算出最可能的蛋白质配置。 尽管如此,X射线数据总是会有一些模糊,这使得分配所有原子的确切位置变得很困难。

结构生物学家使用计算机建模软件来锐化他们的图像,该软件基于众所周知的因素,例如原子之间的键长和这些键的角度,限制特定原子的位置。 “这对蛋白质以及最近的晶体结构的核酸成分非常成功,”英国约克大学的结构生物学家Kevin Cowtan说。 然而,“其中一些限制因糖而缺失或错误,因此许多[糖结构]以不切实际的形式建造,”Cowtan在约克的结构生物学同事Jon Agirre说。

Cowtan,Agirre和他们的约克同事本月在“ 自然 - 化学生物学”网络版上报道 。 研究人员在蛋白质结构的两个主要数据库,蛋白质数据库(PDB)和PDB_REDO中检查了近50,000个生物学相关糖的结构。 使用由Agirre开发的糖专用结构建模程序,他们分析了数据库中存放的每种糖的原始X射线数据,以确定其预期形状,并检查其与报告结构的匹配程度。 他们在0和1之间对每个结果进行评分,以反映结果匹配的程度,这是他们称为密度相关性的度量。 根据Cowtan的说法,0.9以上的表现非常合适,对比赛的信心在这之下迅速下降。

对于他们的论文,约克研究人员将他们的分析重点放在一个糖类亚组 - 称为N-聚糖形成D-吡喃糖苷 - 已知采用少数特定和能量有利的构象,如向上或向下的碗。 从好的方面来说,约克的研究人员发现,7.8%的小组结构具有良好的适应性。 坏消息:64%与密度相关性小于0.8,这反映了Agirre所说的“实验数据不合适。”并且有更糟糕的消息:“研究的糖中有25%是[报道]在能量上不可能的构造; 这些肯定是错的,“Agirre总结道。

他和他的合着者指出,在20世纪80年代,结构生物学界面临着类似的问题,即原子在氨基酸和蛋白质中的氨基酸定位中存在普遍的错误。 但社区通过共同改进其改进软件和开发社区范围的计算结构位置标准来解决它。 考坦说,这还没有发生糖。 但是,许多糖在细胞通讯和功能中发挥的关键作用正变得越来越清晰。 因此,他总结道,“整个结构生物学界应该担心这些是正确的。”

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