*更新,5月18日,上午10点:昨天,美国食品和药物管理局用于预防偏头痛 。 该功能最初于2016年1月8日发布,描述了这些药物的历史,它们可以为一些患者带来的强大缓解,以及它们仍然存在的局限性。

只要她记得,53岁的罗莎·桑奎斯特已经记录了她的头部因疼痛而爆炸的每月天数。 偏头痛从童年开始,随着年龄的增长而变得更加严重。 自2008年以来,他们全年每月至少15天使她无能为力。

头部分裂疼痛并不是Sundquist症状中最严重的。 恶心,呕吐以及对光,声和嗅觉的强烈敏感使她无法工作 - 她曾经是一名办公室经理 - 甚至经常在弗吉尼亚州的邓弗里斯离开她的防光家。 在极少数情况下,当她与丈夫和两个大学生一起出去吃饭或看电影时,她戴着太阳镜和降噪耳机。 她说,去杂货店的短途旅行可能会变成“一毛钱”的全面攻击。

每隔10周,Sundquist就会在她的脸部和颈部进行32次蜜蜂刺痛的注射,将神经麻痹的肉毒杆菌毒素注入其中。 她还访问了宾夕法尼亚州费城的一位神经科医生,她在7天内连续静脉输注麻醉剂利多卡因。 利多卡因使Sundquist产生幻觉,但它可以减少她的攻击,她说 - 她最近每月计算20个偏头痛天数而不是30个.Sunquist有时也可以避免使用曲坦类药物的攻击,这是专门设计用于在偏头痛开始后中断偏头痛的药物。

数百万其他人同样害怕偏头痛的发作,尽管许多人并没有像桑德奎斯那样严重受苦。 在世界范围内,偏头痛每年至少罢工约12%的人,女性发病的几率是男性的三倍。 偏头痛研究基金会估计,由于偏头痛,美国员工每年需要1.13亿病假,每年造成130亿美元的损失。 收费标准强调了当前的治疗方法 - 不仅仅是药物,而是神经麻木注射,行为疗法和特殊饮食 - 可以帮助很多人。

然而,即将出现的是一类新的药物,许多科学家认为这种药物可以从根本上阻止偏头痛。 这些药物阻断了一种名为降钙素基因相关肽或CGRP的分子的活性,该分子在偏头痛发作期间出现尖峰。 CGRP是“迄今为止最有效的偏头痛目标,”凤凰城梅奥诊所的神经学家David Dodick说。 它可能也有助于最终解决触发偏头痛复杂事件的数百年难题,这可能导致大脑活动在几天内“完全失调”,类似于癫痫和其他复发性癫痫样疾病,Michel Ferrari说,荷兰莱顿大学的神经学家。

四家制药公司正在竞相完成抗体的高级临床试验,这些抗体要么通过与CGRP结合来中和CGRP,要么阻断其受体。 Dodick说,到目前为止,数据显示药物的运作速度更快,时间更长,并且比现有药物更好。 他指出,最引人注目的是“超级反应者”的一个子集,在单次注射CGRP阻断抗体后,其攻击似乎完全停止了6个月。 “我现在已经在这个领域工作了21年,这是迄今为止我们见过的最激动人心的事情,”多迪克说,他曾为几家开发CGRP阻滞剂的公司提供咨询。

其他人则更加克制。 法拉利说,鉴于偏头痛的发生频率可以消退,至少有些人在这些初步试验中可能会逐渐好转。 “对我来说,判断疗效还为时尚早。”

GREEK PHYSICIAN HIPPOCRATES在公元前5世纪详细描述了偏头痛,其中包括大约五分之一的患者在发作前几分钟看到闪亮的闪烁“光环”。 由于呕吐似乎缓解了一些偏头痛患者的症状,希波克拉底认为头痛是由于过量的“黄胆汁”引起的。但到了20世纪中叶,大多数医生认为头部扩张的动脉和静脉是这种疾病的关键因素,因为许多患者描述感觉这些血管在发作期间悸动。 “看看一个患有偏头痛的人的肖像,他们正用手按压他们的太阳穴,”宾夕法尼亚州弗雷泽的神经学家Marcelo Bigal说,他是以色列Teva制药工业公司的所在地,该公司是开发CGRP的公司之一。阻断药物。

Bigal说,许多早期的补救措施限制了血管,增加了误解,即异常血流是这种疾病的关键。 第一种叫做麦角胺的药物是来自麦角菌的强大血管收缩剂,它生长在黑麦和其他谷物上,导致中世纪的大规模中毒。 大剂量的真菌可导致肢体癫痫发作,精神病和坏疽 - 一种称为圣安东尼的火灾 - 但医生发现小剂量可以帮助预防女性在分娩后出血,并且有时可以缓解偏头痛。

FDA刚刚批准了第一种预防偏头痛的药物。 以下是其发现的故事及其局限性
V. ALTOUNIAN / SCIENCE

然而即使是精制的合成麦角胺也会危险地缩小血管,因此医生和患者对曲坦类药物表示欢迎,这些曲霉素选择性地限制了大脑的血管。 在20世纪90年代引入并且仍然是最广泛使用的偏头痛特异性药物,曲坦类药物可以阻止大约50%至60%的偏头痛发作。 然而,它们并不适用于每个人,并且它们与ergots和许多止痛药有共同的不良副作用:如果一个人经常服用它们,他们的头痛可能会变得更加频繁和严重。

哥本哈根大学的神经病学家Jes Olesen表示,尽管麦角胺和曲坦类药物均作用于血管,但从20世纪90年代开始的研究“鱼雷”认为扩张的血管实际上会导致偏头痛。 他指出,特别重要的是一系列详细的功能性磁共振成像(fMRI)血管研究,显示大脑异常血流与偏头痛发作疼痛无关。

随着偏头痛的血管理论被揭开,研究人员寻找其他潜在的触发因素。 一种是大脑中正常电活动的破坏:一种称为皮质扩散抑制(CSD)的癫痫样现象。 这种慢性异常神经元兴奋的波动强烈地与许多偏头痛患者所获得的先兆相关联,通常始于大脑后部的枕叶,并以每分钟大约2毫米至3毫米的速度在其上扩散,Michael Moskowitz说,哈佛大学的偏头痛研究员。 在此之后,神经元活动暂时受到抑制。

莫斯科维茨说,对遗传性偏头痛患者和一些动物研究的基因研究表明,CSD在很多(如果不是全部)偏头痛中起着重要作用。 在41种基因变异中,这些研究与偏头痛风险有关,其中许多是在调节神经元电活动的基因中,并且被认为使载体更容易受到CSD的影响。

基于对啮齿动物的实验,莫斯科维茨认为CSD可以通过刺激神经元网络来触发偏头痛,神经网络是支配脑血管的三叉神经血管系统。 莫斯科维茨的实验室于20世纪80年代在剑桥的麻省理工学院发现了这一系统,当时他们追踪了一组精细的神经纤维,这些神经纤维从脑膜 - 脑膜和脊髓包裹大脑和脊髓的血管中辐射到三叉神经,支配面部,头部和下颚。 莫斯科维茨提出,当这些神经受到CSD或其他因素的刺激或刺激时,就会出现偏头痛。 他还提出,阻断物质P的释放 - 当时已知的唯一疼痛信号神经递质 - 在这些神经中可能会缓解偏头痛患者的症状。

虽然许多人认为该假设令人信服,但多项旨在阻断P物质活性的药物试验未能阻止偏头痛患者的急性发作。 莫斯科维茨称,尽管大多数研究人员认为过敏性三叉神经血管系统可能是偏头痛的主要原因,但很少有人认为CSD是导致其发炎的唯一或最重要的因素。 一方面,大多数头痛的人都没有体验到视觉光环被认为是CSD的结果。 只有少数脑成像研究实际上显示了人类偏头痛患者的CSD暗示。 然而,这些实验难以进行,因为它们需要在将人放入fMRI扫描仪之前故意引发偏头痛。 2001年,莫斯科维茨表现出了许多该领域描述的CSD与偏头痛相关的最引人注目的证据,在一名能够通过锻炼触发自己的偏头痛的工程师中 - 在这种情况下,在Moskowitz及其同事记录之前打了80分钟的篮球他的大脑活动。

物质P-阻断药物的失败打开了CGRP的大门,CGRP是一种不起眼的37个氨基酸的肽,很大程度上是由加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Susan Amara和Michael Rosenfeld发现的。 在研究一种叫做降钙素的甲状腺激素时,Amara和Rosenfeld发现编码甲状腺中降钙素的同一基因在大脑的另一部分会产生略微不同的肽。 作为最早的替代基因剪接的例子之一,它使单个基因能够产生多种蛋白质,这一发现在1982年发表在Nature上时引起了轰动。

瑞典隆德大学的神经学家Lars Edvinsson发现,CGRP在治疗疼痛的大脑通路和调节血流的大脑区域中存在丰富的CGRP后,想知道CGRP是否与偏头痛有关。 他的研究小组很快发现CGRP可以触发当时被认为是偏头痛的标志性标志:当从三叉神经血管神经释放时,它是一种强大的脑血管扩张剂。 1990年,他与现在伦敦国王学院的神经学家Peter Goadsby合作,进一步探索CGRP在偏头痛患者中的作用。 在获准从急诊室进入严重偏头痛的人的颈静脉取血样后,研究人员测量了攻击期间和之后一系列不同肽的含量,包括P物质。 “令人惊讶的是,CGRP是唯一一种显着释放的肽,”Edvinsson说。

我已经在这个领域工作了21年,这是迄今为止我们见过的最激动人心的事情。

梅奥诊所大卫多迪克

起初,Edvinsson和其他人认为CGRP通过扩张大脑中的血管来触发偏头痛。 相反,越来越多的研究表明,CGRP不仅仅是一种血管扩张剂,而是一种以前未知的疼痛信号神经递质。 其他研究小组发现,颈静脉血液中CGRP水平升高 - 不是异常血流模式 - 表明偏头痛发作。 然后,在一项关键的2002年研究中,Oleson及其同事将CGRP注入偏头痛患者的血液中,发现他们在数小时内出现偏头痛样头痛,而非偏头痛患者最多患有轻度头痛。 Oleson说,这表明偏头痛患者对肽的作用异常敏感。

到了21世纪初,围绕CGRP和偏头痛的生物学强大到足以激发一些公司尝试药物开发。 德国制药公司Boehringer Ingelheim设计了一种名为bibn4096bs的小分子来阻断CGRP受体。 该药可以阻止一些人的急性偏头痛发作,但会产生不良副作用。 另一家公司Merck试图用不同的小化合物阻断CGRP受体。 它也似乎运作得很好,但它的试验也不得不停止,因为它显示出肝毒性的迹象。 但是,加利福尼亚州旧金山的Jaume Pons说,有效的微光是令人鼓舞的,他当时是Rinat蛋白质工程的负责人,Rinat是Genentech的衍生公司,专门研究治疗癌症的抗体。

庞斯和其他人开始探索其他方法。 他认为,也许抗体值得一试,因为它们可以在体内持续很长时间,并且可以特别具体,减少人们需要注射的频率。 但是,因为大多数研究人员认为有必要针对大脑中的偏头痛而且抗体通常太大而无法通过血脑屏障,所以他们倾向于忽视这一选择,Pons说。 当时,“大多数人并未考虑使用抗体治疗疼痛”,但他表示,Rinat已经开始进行不同抗体疼痛治疗的临床试验,初步结果很有希望。

2004年,Rinat推出了针对CGRP的抗体计划。 如果它起作用,该团队推断,它将表明通过仅在周围神经系统中阻断CGRP,可以治疗大脑外的偏头痛。 Pons说,这样可以降低通常由大脑中的药物引起的副作用的风险。 在几个月内,该公司开发了肽阻断抗体,现在由Teva以TEV-48125的名称进行测试。 抗体面临很多障碍。 Pin说,Rinat团队成功开展了一项测试TEV-48125安全性的第一阶段研究,但辉瑞于2006年收购了该公司,到2011年,该公司“决定偏头痛不是它想要追求的领域”。

Pons说,其他大公司当时做出了类似的决定。 美国食品和药物管理局(FDA)对疼痛治疗的安全标准特别严格,对新型偏头痛药物市场价值的估计尚不确定,从几年前的大约2亿美元到50亿美元不等,这使得公司很难投入大量资金用于药物开发。

尽管风险很大,但2013年一家名为venBio的风险投资公司购买了TEV-48125的权利,并成立了一家名为Labrys Biologics的新公司,并继续开展抗体的临床开发。 神经科学家Corey Goodman是加利福尼亚州旧金山的venBio的管理合伙人,直到2009年担任辉瑞公司生物治疗师的总裁,在那里他负责监管Rinat和Pons的团队。 Goodman记得TEV-48125是一种“非常好的抗体”,在招募了更多的投资者之后,Labrys开始对患有偏头痛的人进行两项II期试验。 Goodman说,这些试验产生了“我见过的最美丽的II期数据”,与安慰剂相比,头痛天数明显减少,即使是最严重的病例也是如此。

Teva于2014年收购了Labrys,目前正在与Alder Biopharmaceuticals,Eli Lilly和Amgen竞争,以获得FDA批准的第一种偏头痛抗体药物。 到目前为止,至少有一家来自每家公司的四期II期临床试验产生了同样令人鼓舞的结果,高达15%的参与者经历了彻底的缓解,Goodman说:“我认为现在开始谈论它还为时尚早。治疗一些患有这种使人衰弱的疾病的病人。“

其中一名反应者是26岁的朱莉娅伯纳,自从她还是一个小女孩以来,她每天都会患偏头痛。 多年来,她在无数其他治疗方法中尝试过癫痫药物,中药和神经阻滞,但没有成功。 然而,在她的手臂背部和臀部周围的皮肤接受四次Teva浓稠,粘稠的含抗体溶液的几天内,偏头痛就消失了。

她说,不同之处在于“令人兴奋”。 伯纳通常花费她的时间避免任何小的干扰,这可能使她的低级别偏头痛变得更加严重。 在进行抗体注射后,这种负担就会升高。 “我没有意识到他们让我有多累,”她说。 “我周围的每个人都注意到了我行为的变化。”

尽管如此 ,一些偏头痛研究人员认为现在还没有时间庆祝。 如果CGRP“确实是一种基本机制,那么你会期望更高比例的患者完全没有受到攻击,”法拉利说。 由于CGRP在扩张动脉和维持心脏和大脑血液供应方面的天然作用,安全性也令他担忧。 “从理论上讲,如果你阻断CGRP,你可以将轻微中风或心脏缺血转化为完全中风或心脏病发作,”他说。 到目前为止,这些公司表示,他们没有在已经完成I期和II期试验的数千人中看到这种或其他重大副作用,但这些药物仅使用了长达6个月 - 不足以判断多长时间Bigal说,这是一种长期影响。

爱荷华州爱荷华大学的分子生理学家和神经学家安德鲁·鲁索说,事实上,CGRP抗体可以预防某些患者偏头痛,这一点从研究的角度来看是一个“非常酷的发现”。

试验结果证实,CGRP是偏头痛的一个主要新参与者 - 甚至可能是根本触发因素 - 即使事件链仍然不明确。 “我们真的不知道发生了什么,但我们有一些想法,”Russo说。 一种观点认为,在偏头痛开始时释放的CGRP的量增加使三叉神经对通常无害的信号敏感,导致神经中的炎症作为疼痛信号传递给大脑。

在那种情况下,Dodick说,偏头痛的大脑就像一辆具有高度警报系统的汽车,“仅仅因为你走近它就会消失。”最后,大脑达到了Sigal所描述的“宽容”状态,正常的光变得非常明亮,正常的声音非常响亮,“你可以闻到距离Bloomingdale's两个街区的香水。”CGRP结合抗体通过“清除”多余的肽或阻止它来帮助调低三叉神经的体积。从结合到激活细胞,Dodick提出。

但是,为什么偏头痛患者对CGRP更敏感 - 或者首先产生太多的CGRP? Russo说,一些研究人员回到CSD,某些动物研究表明这可能引发CGRP的激增。 在这种情况下,大脑异常活动的遗传易感性可能导致许多偏头痛。

越来越多的研究指出另一个重要因素:压力。 Sigal说,即使是轻微的侮辱,例如错过几个小时的睡眠,也常常会“将偏头痛的大脑推到攻击线上”。 Russo说,在大鼠和培养细胞中进行的实验表明,体内释放的促肾上腺皮质激素释放激素也会增加CGRP的神经元产生。 引人注目的是,许多偏头痛药物也可以促进动物模型中的CGRP,这可能解释了为什么使用像曲坦类药物这样的药物的人经常会出现更严重的偏头痛,他说。

Moskowitz表示,相对较大的CGRP阻断抗体可以预防一些人的偏头痛,这使得该领域的大多数人确信,确实可以阻止中枢神经系统外的头痛,即使它显然是一种脑部疾病。 他说:“有证据表明[这些药物]正在三叉神经连接处进入大脑,而不是大脑本身,除非在攻击过程中血脑屏障的渗透性发生了一些巨大变化。”

然而,一些研究人员仍然认为,CGRP阻断抗体必须越过血脑屏障进入脑干 - 即使是微量 - 才能有效。 Goadsby赞成这种观点,并指出脑干的某些部分没有受到屏障的很好保护。

莫斯科维茨称,无论解决这一问题的方法是什么,CGRP偏头痛的发现都强调了仔细剖析导致疼痛和寻找关键分子的神经通路的价值。 莫斯科维茨说,如果CGRP履行其作为重磅炸弹目标的承诺,这一成功可能向药物开发者发出信号,表明对其他复杂且看似难以治愈的疼痛疾病(如纤维肌痛)的有效治疗也是可以实现的。 Eli Lilly已经在患有丛集性头痛的人群中测试其CGRP抗体,这些患者以规律的周期性模式发生,并且可能比偏头痛更痛苦。

至于Sundquist,她很清楚各种CGRP相关药物的临床试验,她很有希望。 但随机分类的失败的补救措施填补了她的衣柜 - 抗抑郁药,营养补充剂,头带向她的头皮传递痛苦的电击,“看起来像星际迷航中的东西” - 让她也很谨慎。 “我只是在等待更多信息,并祈祷我会再次健康。”

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